Autismo, lo studio più importante al mondo svela finalmente la causa della malattia
In un articolo, pubblicato su Nature Genetics, che segnerà la storia degli studi sulla genetica dello spettro autistico, un consorzio di ricercatori provenienti da tutti e 5 i continenti, ha analizzato il DNA di oltre 18.000 persone autistiche e quasi 30.000 persone tipiche, trovando diverse regioni di trasmissione ereditaria dell’autismo. I ricercatori hanno anche trovato un’architettura genetica differente che distingue le persone Asperger da quelle con autismo classico.
Lo studio
Una nuova analisi del DNA di oltre 20.000 persone autistiche identifica 12 regioni nel genoma che ospitano fattori di rischio ereditari per la condizione. I risultati appaiono oggi in Nature Genetics.
Lo studio è il più grande, preciso e dettagliato finora pubblicato. Lo studio si concentra sulle varianti comuni quelle varianti genetiche presenti in almeno l’1% della popolazione e che sono ereditate dai genitori (come gli occhi azzurri o i capelli rossi). Queste varianti comuni rappresentano circa il 50% del rischio di autismo e si pensa che rappresentino la maggior parte della sua ereditabilità. Viceversa, le mutazioni rare de novo, sono variazioni nel numero di copie o mutazioni puntuali che distruggono la funzionalità genetica. Pur avendo un grande effetto sulla singola persona autistica che le possiede, rappresentano solo circa 10% dei casi di autismo e nella maggioranza dei casi non sono ereditate. Il restante 40-50% del rischio di autismo è legato ad altri fenomeni, tra cui l’interazione della predispozione genetica con l’ambiente.
Il team ha eseguito uno studio di associazione genome-wide (GWAS), alla ricerca di varianti a singola lettera (una singola base genetica) che si verificano più frequentemente nelle persone con autismo rispetto a quelle tipiche.
Hanno trovato 88 varianti associate all’autismo.
53 di queste varianti sono state confermate con una replicazione in un campione indipendente di 2.100 persone autistiche e 142.000 controlli. Tra queste, applicando criteri statisticamente rigorosi, hanno identificato cinque varianti che soddisfano in maniera specifica la definizione di “fattore di rischio” per l’autismo. Le altre sono collegate trasversalmente a diverse condizioni e tratti comportamentali.
Ogni variante esercita un piccolo effetto – alterando il rischio per la condizione del 20 percento o meno. Si pensa che il rischio poligenetico (legato a varianti comuni) per una singola persona sia la combinazione di migliaia di varianti comuni.
Quando i ricercatori hanno confrontato i loro dati con quelli per altri 234 tratti o condizioni (valori metabolici, tendenza a fumare, altezza, QI, disturbi mentali, disturbi immunitari, etc.), hanno trovato una sovrapposizione significativa solo con varianti per: schizofrenia, depressione, ADHD, intelligenza elevata e alto livello di istruzione. Oltre ad una correlazione significativa con le difficoltà socio-comunicative anche per persone senza una diagnosi di autismo. La loro analisi della sovrapposizione ha rivelato altre sette varianti che hanno superato la loro soglia rigorosa per il rischio di autismo. E’ interessante notare che sono stati trovati 3 geni legati sia all’ASD che a migliori risultati accademici. Nello studio, il segnale era più forte e specifico per l’ASD che per i risultati accademici. Questo dato suggerisce che siano i “geni per l’ASD” a portare a risultati accademici migliori piuttosto che il viceversa. Lo stesso ragionamento vale per 4 geni collegati ad ASD e depressione.
Questi risultati dimostrano che il rischio di ASD di un individuo dipende dal livello di carico poligenico di migliaia di varianti comuni in un modo dose-dipendente, che può essere rinforzato aggiungendo il peso di varianti legate ad una serie di tratti correlati all’ASD.
Bentornata Sindrome di Asperger
I ricercatori sono poi passati a verificare se diversi sottotipi di autismo (Autismo infantile, Sindrome di Asperger, Disturbo pervasivo dello sviluppo non altrimenti specificato, autismo atipico) con e senza disabilità intellettiva, avessero una differente architettura genetica e una diversa ereditabilità.
L’ereditabilità della sindrome di Asperger è risultata essere il doppio rispetto alle altre forme di autismo e quella dello spettro autistico senza disabilità intellettiva è risultata il triplo di quella dell’ASD con disabilità intellettiva.
Per esaminare ulteriormente l’apparente eterogeneità poligenica tra sottotipi, i ricercatori hanno studiato come la correlazione genetica trovata con altri tratti o condizioni fosse distribuita nei sottogruppi di ASD. Dei diversi tratti studiati, hanno trovato una sovrapposizione genetica tra Sindrome di Asperger ed elevato successo accademico e quoziente intellettivo. Ed un maggiore (ma meno significativo) rapporto tra Sindrome di Asperger ed un ciclo atipico del sonno, e tra disturbi pervasivi dello sviluppo / autisimo atipico e instabilità emotiva. Un aspetto interessante è che considerando la presenza o meno di disabilità intellettiva invece delle categorie diagnostiche, i geni collegati al QI e ai traguardi accademici sono risultati maggiormente espressi nelle persone con ASD senza disabilità intellettiva rispetto sia alle persone non ASD (con o senza disabilità intellettiva) sia alle persone ASD con disabilità intellettiva.
Data la sovrapposizione genetica di ciascuna sottocategoria (genetica N.d.R.) con ciascun fenotipo (comportamentale N.d.R.), l’ipotesi di omogeneità tra i sottofenotipi deve essere fermamente respinta (P = 1,6 × 10-11) [probabilità di errore di uno su cento miliardi N.d.R.], stabilendo in tal modo che queste sottocategorie hanno effettivamente differenze nelle loro architetture genetiche
I ricercatori inoltre hanno calcolato un “punteggio di rischio poligenetico” per ogni partecipante sommando gli effetti delle loro varianti comuni. Hanno scoperto che gli individui che hanno ottenuto il punteggio superiore al 90° percentile hanno quasi il triplo delle probabilità di avere l’autismo rispetto a quelli nel 10° percentile più basso.
Un numero ancora maggiore di partecipanti dovrebbe aumentare il potere predittivo dei punteggi di rischio poligenici e potrebbe persino consentire ai ricercatori di individuare le varianti che distinguono le persone con forme diverse di autismo.
Il maggior numero di alleli associati ad un’intelligenza elevata e ad un miglior rendimento accademico è stato osservato solo nelle categorie a più alto funzionamento (in particolare negli individui con sindrome di Asperger) e non nelle altre categorie di disturbi pervasivi dello sviluppo non altrimenti specificate o con disabilità intellettiva. Questi risultati ricordano, e sono logicamente invertiti rispetto a, il ruolo molto maggiore delle mutazioni spontanee in queste ultime categorie, in particolare nei geni noti per avere un effetto maggiore nelle persone con ritardi nello sviluppo. È interessante notare che altri PDD non specificati e autismo atipico hanno anche PRS significativamente più elevati per l’instabilità emotiva rispetto all’autismo infantile e alla sindrome di Asperger. I diversi profili genetici osservati forniscono evidenza di un’architettura genetica eterogenea e qualitativamente diversa tra i sottotipi di ASD, che dovrebbe essere tenuti presenti negli studi futuri volti a identificare l’eziologie ed i meccanismi sottostanti all’’ASD.
Le forti differenze nella ereditabilità tra i casi di ASD con e senza disabilità intellettiva ed i valori più alti osservati nella sindrome di Asperger, forniscono prove genetiche di fenomeni osservati da lunga data. In particolare, i risultati si allineano bene con l’osservazione che le varianti de novo sono più frequenti nei casi di ASD con disabilità intellettiva che in quelli, che un QI elevato è correlato positivamente con una storia familiare di disturbi psichiatrici […]. Pertanto, forse non sorprende che i nostri dati suggeriscano che il contributo delle varianti comuni potrebbe essere più importante nelle forme di ASD ad alto funzionamento, come la sindrome di Asperger.
Le varianti trovate
Le varianti appena identificate si trovano all’interno o vicino a 15 geni, molti dei quali espressi nel cervello ed in misura minore nel sistema endocrino ed immunitario. Molti dei geni coinvolti sono espressi durante il secondo trimestre dello sviluppo fetale, quando i geni dell’autismo sono tipicamente più attivi.
I geni implicati con maggior forza nello studio sono:
- NEGR1: espresso principalmente nell’ippocampo, corteccia ed ipotalamo, è implicato nella plasticità cerebrale.
- PTB2: è un gene regolatore che regola i processi di neurogenesi e differenziazione neuronale.
- CAPDS: espresso principalmente nel cervello e nella ghiandola pituitaria. Codifica la proteina CAPS-1, immunoreattiva, localizzata nel tessuto neurale ed endocrino.
- KCNN2: ha ruoli nella formazione di nuove memorie, la codifica e il consolidamento della paura contestuale e nella plasticità cerebrale.
- KMT2E: implicato nella regolazione della cromatina e il mantenimento della stabilità genomica.
- MACROD2: enzima nucleare espresso nel cervello.
Conclusione
Da questo studio possiamo portare a casa diverse informazioni interessanti, informazioni che abbiamo dato e comunicato più volte durante gli anni passati, ma che adesso hanno una forte prova:
- I disturbi dello spettro autistico sono collegati geneticamente a diverse altre condizioni (depressione, ADHD, schizofrenia, differenze nei ritmi circadiani, etc.)
- La fusione dei diversi autismi in un unico spettro non ha nulla a che vedere con l’esistenza o meno di diversi autismi (in particolare della Sindrome di Asperger). Ma doveva servire a stimolare la ricerca di migliori definizioni diagnostiche (e facilitare l’accesso ai servizi).
- La Sindrome di Asperger è geneticamente distinta dall’autismo classico.
- Più nello specifico la confusione diagnostica tra sindrome di Asperger e autismo è legata all’autismo ad alto funzionamento (geneticamente prossimo alla sindrome di Asperger) e non all’autismo in generale.
- La sindrome di Asperger è più ereditabile dell’autismo classico. Mentre molti Asperger hanno ripreso i tratti dai loro genitori, è molto più frequente nell’autismo classico (in particolare con disabilità intellettiva) che sia causato da mutazioni nuove.
- I geni che conferiscono il rischio per le forme di autismo ad alto funzionamento, sono anche collegati ad un Quoziente intellettivo più elevato ed al successo accademico.
Speriamo vivamente che a questo studio ne seguano altri nella stessa direzione che con campioni sufficientemente grandi possano studiare la specificità delle persone rappresentate. Parlare di spettro autistico è utile in molti ambiti ma il futuro consiste nel capire l’unicità di ogni famiglia e di ogni individuo con autismo, non nel fare di tutti uno. Essere uniti nella lotta per diritti ed accettazione, non significa perdere le proprie differenze.
